No fictício Hospital-Escola Plainsboro de Princeton, no estado de Nova Jersey, o gênio afiado Dr. Gregory House ataca mistérios de saúde como o faria um Sherlock Holmes médico. Tudo isso enquanto se engaja em jogos mentais com os colegas, como o melhor amigo, o oncologista James Wilson. House, um amargurado especialista em doenças infecciosas, desvenda mistérios médicos com a ajuda de uma equipe de jovens profissionais. Instinto perfeito e raciocínio não-convencional trazem grande respeito a House, apesar de sua honestidade brutal e tendências antissociais.