Passaram-se três anos desde os acontecimentos de UNCHARTED 3: Drake's Deception, e Nathan Drake parece ter abandonado o mundo dos caçadores de tesouros. Porém, o destino não tarda em bater à porta. Sam, o irmão de Drake, reaparece, procurando a sua ajuda para salvar a própria vida e propondo uma aventura a que Drake não consegue resistir.

Durante a caça pelo tesouro há muito perdido do Capitão Henry Avery, Sam e Drake partem em busca de Libertália, a utopia pirata oculta nas profundezas das florestas de Madagáscar.

UNCHARTED 4: O Fim de um Ladrão leva os jogadores numa viagem à volta do mundo, por ilhas selvagens, cidades remotas e montanhas nevadas, em busca da fortuna de Avery.