A guerra com os Quimerianos está ao rubro em Resistance 3, enquanto assumes o papel de Joseph Capelli numa perigosa missão através dos Estados Unidos para tentares salvar o que resta a humanidade. Retomando a ação anos após a brutal invasão dos Quimerianos no Resistance 2, quase 90 por cento da população mundial foi chacinada ou transformada em tropas inimigas. Capelli foi desonrosamente afastado e vive agora entre os que restam da sociedade, com a sua mulher e o filho, na cidade de Haven, Oklahoma, num abrigo subterrâneo. Quando o Dr. Fyodor Malikov chega com uma oportunidade de desferir um golpe às forças Quimerianas ocupantes, Capelli não tem outra opção senão abandonar a sua família e embarcar numa jornada de horrores, desde o Oklahoma até Nova Iorque. Esta é a última hipótese da humanidade e tu és a sua única esperança – começa já a retaliar.