Roderick Blank é um homem de sucesso, satisfeito com a sua vida pessoal e profissional.
Mas, uma semana antes do seu casamento com uma mulher enfadonha, a vida perfeita de Roderick fica virada do avesso, quando recebe um misterioso e-mail com os nomes de todas as mulheres com quem fez sexo e, mais estranho ainda, das mulheres com quem irá fazer sexo no futuro.
Roderick lança-se assim numa espantosa e cómica odisseia sexual: apaixona-se por um anjo que não está na lista, e cruza-se com a mortífera Nell, uma mulher fatal que persegue e seduz homens culpados de "crimes" sexuais, que, tragicamente, é a última da sua lista.